大多数RLS为原发性，原发性RLS具体病因不清楚，目前认为可能与遗传、脑内多巴胺功能异常有关。

50％~92％的RLS有阳性家族史，呈常染色体显性遗传，可能的基因主要包括12q、14q和9q与CAG三核苷酸重复序列有关[1]，遗传因素可致机体对RLS产生较强易患性，发病年龄较小的RLS多有家族史，高度提示有遗传因素的影响。

继发性RLS发病年龄较晚，与铁缺乏有关，如妊娠、终末期肾病。虽然原发性睡眠障碍、帕金森病、周围神经病、类风湿性关节炎、代谢紊乱等可能与RLS有关，但它们之间是否存在病理生理关系目前仍未确定。

此外，多种药物如抗抑郁药、抗组胺药、多巴胺受体阻滞剂，也可诱发或使RLS的症状加重。