最常见的病因是动脉粥样硬化，其次为高血压、糖尿病和血脂异常等。脑动脉粥样硬化闭塞或有血栓形成，是造成动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的核心环节。脑动脉粥样硬化性闭塞是在脑动脉粥样硬化血管狭窄的基础上，由于动脉壁粥样斑块表面的纤维帽破裂，粥样物自裂口逸入血流，遗留粥瘤样溃疡，排入血管的坏死物质和脂质形成胆固醇栓子，引起动脉管腔闭塞。脑动脉血栓形成是动脉粥样硬化性血栓性脑梗死最常见的发病机制，斑块破裂形成溃疡后，由于胶原暴露，可促进血栓形成，血栓形成通常发生在血管内皮损伤（如动脉粥样斑块）或血流产生漩涡（如血管分支处）的部位，血管内皮损伤和血流“湍流”是动脉血栓形成的主要原因，血小板激活并在损伤的动脉壁上黏附和聚集是动脉血栓形成的基础。